LA TUBERCULOSIS ¿Porqué es resistente a su principal tratamiento?

Enlaces de Interés

En la lucha contra la resistencia a antibióticos necesitamos usar todas las herramientas que tenemos a nuestro alcance, de forma similar a cómo la Reina Roja y Alicia necesitaban correr cuanto daban de sí para quedarse en el mismo sitio.

Nos hemos acostumbrado tanto a los antibióticos que es difícil imaginar una era posterior a los mismos en la que no podamos usarlos. Pero la resistencia a antibióticos es cada vez más habitual entre bacterias patógenas. Además, el desarrollo de otros nuevos se ha ralentizado enormemente.

En este contexto, la pandemia de SARS-CoV-2 nos ha proporcionado una muestra de lo peligroso que es no tener con qué tratar las enfermedades infecciosas. Por eso, la resistencia a los antibióticos se ha convertido en uno de los principales problemas de salud pública actualmente.

Para combatirla, las técnicas de genética funcional (que consisten en determinar la función de los genes) son una de nuestras armas más potentes. Nos permiten entender los mecanismos que causan las resistencias y qué podemos hacer para evitar su aparición. Ahora, con la llegada de las técnicas de secuenciación masiva, podemos usarlas a nivel de todo el genoma.

Se puede producir tuberculosis resistente a los medicamentos cuando los medicamentos que se usan para tratar la tuberculosis se utilizan o se administran de manera incorrecta. Algunos ejemplos de mal uso o administración incorrecta son:

Cuando las personas no terminan la tanda completa del tratamiento para la tuberculosis.
Cuando los proveedores de atención médica recetan un tratamiento inadecuado (dosis o tiempo de tratamiento inadecuado).
Cuando los medicamentos para el tratamiento adecuado no están disponibles.
Cuando los medicamentos son de mala calidad.

La tuberculosis resistente a los medicamentos es más común en las personas que:

No toman sus medicamentos para la tuberculosis regularmente.
No toman todos sus medicamentos para la tuberculosis.
Vuelven a tener enfermedad de tuberculosis después de haber recibido tratamiento para esa afección en el pasado.
Provienen de regiones del mundo donde la tuberculosis resistente a los medicamentos es común.
Han pasado tiempo con alguien que se sabe que tiene enfermedad de tuberculosis resistente a los medicamentos.

Las bacterias plantan cara al tratamiento contra la Tuberculosis

Este es también un problema cada vez más acuciante en la lucha contra la tuberculosis. Cada año se infecta medio millón de personas con tuberculosis multidrogorresistente. Sólo un tercio recibe el tratamiento adecuado y menos del 60 % de los tratados se curan completamente. Esto entorpece la erradicación de la enfermedad, que progresa a un ritmo inferior a lo deseable.

La mayoría de tratamientos antituberculosos que se utilizan hoy en día llevan empleándose desde hace décadas, por lo que ya tenemos cierto conocimiento sobre las bases genéticas de la resistencia para muchos de ellos. Sin embargo, necesitamos más información sobre cómo se adquiere dicha resistencia y si hay formas de volver a sensibilizar las cepas resistentes.

Por otro lado, se están empezando a introducir otros antibióticos de desarrollo más reciente y sabemos muy poco sobre cómo la bacteria adquiere resistencia a los mismos. Por eso, necesitamos también trabajar con ellos para encontrar información sobre la arquitectura genética de la resistencia a estos antibióticos de forma sistemática.

Resistencia a uno de los principales antibióticos: la Isoniazida

En este escenario, en la Unidad de Genómica de la Tuberculosis del Instituto de Biomedicina de Valencia hemos desarrollado una metodología de búsqueda de nuevos genes asociados a la resistencia a uno de los dos antibióticos principales contra la tuberculosis: la Isoniazida.

Además de su importancia clínica, la isoniazida es ideal para este tipo de estudio porque en hasta un 15 % de las bacterias aisladas resistentes la mutación causante no está clara o se desconoce completamente.

Concretamente, en algunos casos no se encuentran mutaciones en ninguno de los genes de resistencia conocidos, por lo que es posible encontrar nuevos candidatos.

Además, al ser un antibiótico tan ampliamente utilizado, existen miles de aislados resistentes de los que conocemos su secuencia genómica completa. Esto es importante porque podremos validar nuestros candidatos mediante datos procedentes de muestras clínicas.

Conocer en profundidad cada gen para poder modificarlos

Para ello, se ha diseñado un estudio pensando en dos objetivos principales: por un lado, ser capaces de encontrar determinantes de resistencia que fueran más allá de los que ya se conocían; por otro, usar el experimento como una prueba de concepto para determinar si se podrían aplicar a nuevos antibióticos. Para llevar a cabo tales estrategias se han combinado dos técnicas: genómica funcional y asociación filogenética.

La genómica funcional, como veíamos al principio, consiste en determinar la función de todos los genes en el genoma. En el caso que nos ocupa, se ha hecho a base insertar un fragmento de ADN en cada gen de forma individualizada, de forma que lo disrumpe e impide que se pueda expresar.

Esta bacteria con el gen inutilizado ha crecido en presencia del antibiótico y ha sido posible ver el efecto. Con este experimento, se ha hallado una lista de genes capaces de modificar la resistencia a isoniazida de la bacteria.

¿Cuáles son los genes responsables de la resistencia?

A continuación, se han comprobado cuáles de estos genes estaban asociados a cambios en resistencia a isoniazida en aislados clínicos. Para ello, se empleó la segunda técnica: asociación filogenética. Esta consiste en reconstruir el árbol evolutivo para una base de datos de miles de aislados y mirar en qué genes de nuestra lista aparecían mutaciones de forma asociada con la aparición de resistencias. Así se extrajo una lista final de genes que estamos muy seguros que están implicados en la resistencia a isoniazida.

Esta es una técnica muy potente porque permite encontrar genes que afectan a la resistencia a un antibiótico aunque no sepamos ni la función del gen ni el mecanismo de acción del antibiótico. Por eso es ideal para estudiar los mecanismos de resistencia a nuevos antibióticos.

Además, es oportuna para comparar entre varios antibióticos y ver posibles patrones de resistencia cruzada, lo cual nos da una información muy valiosa a la hora de diseñar nuevos tratamientos en combinación.

Finalmente, esta técnica se puede usar para buscar nuevas dianas de tratamiento para amplificar la acción del antibiótico y prevenir la aparición de resistencias.

En definitiva, si queremos ganarle la batalla a las bacterias multidrogorresistentes tenemos que aprender a poner en valor este tipo de herramientas, diseccionar los mecanismos de acción y resistencia de los antibióticos y usar esta información para diseñar tratamientos que maximicen el impacto y alarguen la vida útil de los antibióticos. Nos va el futuro en ello.

Fuente del Contenido: theconversation.com

Tipos de Tuberculosis Resistente a los Medicamentos

Tuberculosis multirresistente (MDR TB, por sus siglas en inglés)

La tuberculosis multirresistente es causada por bacterias de tuberculosis resistentes a por lo menos la isoniazida y la rifampina, los dos medicamentos más poderosos contra la tuberculosis. Estos medicamentos se usan para tratar a todas las personas con enfermedad de tuberculosis.

Para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente se debe consultar a expertos en tuberculosis.

Tuberculosis extremadamente resistente (XDR TB, por sus siglas en inglés)

La tuberculosis extremadamente resistente es un tipo poco común de tuberculosis multirresistente que es resistente a la isoniazida y a la rifampina, así como a todas las fluoroquinolonas y a por lo menos uno de tres medicamentos inyectables de segunda línea (p. ej., amikacina, kanamicina o capreomicina).

Debido a que la tuberculosis extremadamente resistente es resistente a los medicamentos más poderosos contra la tuberculosis, los pacientes que tienen este tipo de afección solo cuentan con opciones de tratamiento que son mucho menos eficaces.

La tuberculosis extremadamente resistente es motivo de preocupación particular para las personas con infección por el VIH u otras afecciones que pueden debilitar el sistema inmunitario. Si estas personas contraen la infección de tuberculosis, tienen más probabilidades de que se produzca la enfermedad y un mayor riesgo de morir a causa de esta.

Para el tratamiento de la tuberculosis extremadamente resistente se debe consultar a expertos en tuberculosis.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Prevención de la Tuberculosis Resistente a los Medicamentos

Lo más importante para prevenir la propagación de la tuberculosis resistente a los medicamentos es que se tomen todos los medicamentos contra la tuberculosis exactamente como lo indique el proveedor de atención médica. No se debe dejar de tomar ninguna dosis y no se debe suspender el tratamiento antes de que se haya completado. Las personas que reciben tratamiento para la enfermedad de tuberculosis deben decirle a su proveedor de atención médica si tienen dificultades para tomar los medicamentos.

Los proveedores de atención médica pueden ayudar a prevenir la tuberculosis resistente a los medicamentos mediante el diagnóstico rápido de los casos, el seguimiento de las directrices recomendadas para el tratamiento, la vigilancia de la respuesta de los pacientes al tratamiento y la verificación de que el tratamiento se haya completado.

Otra forma de prevenir el contagio de la tuberculosis resistente a los medicamentos es evitar la exposición a los pacientes que se sabe que tienen este tipo de tuberculosis, en espacios cerrados o llenos de gente, como los hospitales, las prisiones o los albergues para desamparados. Las personas que trabajan en hospitales o en entornos donde es probable que se atienda a pacientes con tuberculosis deben consultar a expertos en control de infecciones o salud ocupacional.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Tratamiento MDR TB con Pretomanid

Pretomanid (antes PA-824) es una nueva nitroimidazooxazina bicíclica oral. El 14 de agosto de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso de pretomanid 200 mg con bedaquilina 400 mg/200 mg y linezolid 1200 mg (BPaL) como régimen de tratamiento para la tuberculosis pulmonar XDR y para la tuberculosis MDR que es intolerante/no responde al tratamiento (TI/NR MDR TB). BPaL fue aprobado de acuerdo con la Vía de Población Limitada para Medicamentos Antibacterianos y Antifúngicos (LPAD) para el desarrollo de medicamentos dirigidos a infecciones que carecen de terapias eficaces.

El 14 de agosto de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso de pretomanid, una nitroimidazooxazina, como parte de una combinación totalmente oral (con bedaquilina y linezolid (BPaL)) administrada por observación directa a adultos con diagnóstico de tuberculosis pulmonar extensamente resistente a los medicamentos o intolerante al tratamiento o que no responde (tuberculosis MDR TI/NR), basándose en datos clínicos limitados de seguridad y eficacia [5]. Pretomanid es un nuevo nitroimidazol bicíclico con una actividad antimicrobiana comparable a la de la INH [6]; fue desarrollado por TB Alliance bajo licencia de Novartis y está disponible en Viatris (antes Mylan). El Pretomanid mata a los MTB que se replican activamente al inhibir la biosíntesis del ácido micólico, necesario para la producción de la pared celular, y mata a los MTB que no se replican al liberar óxido nítrico [7].

El uso de Pretomanid se aprobó en combinación con bedaquilina y linezolid. La bedaquilina está disponible en Janssen, con un programa de asistencia a los pacientes (https://www.jjpaf.orgexternal icon) y el linezolid está disponible en múltiples fabricantes. En modelos murinos, el régimen de tres fármacos redujo el recuento de bacterias en los pulmones y se asoció a menos recaídas a los dos y tres meses que cualquier combinación de dos fármacos de los tres respectivos.

La FDA aprueba los productos farmacéuticos para su comercialización legal para usos específicos basados en datos que establecen la seguridad y la eficacia y la FDA aprueba el etiquetado específico para esos usos. La FDA aprobó el pretomanid en el marco de la Vía de Población Limitada para Medicamentos Antibacterianos y Antifúngicos de la FDA para el desarrollo de medicamentos dirigidos a infecciones que carecen de terapias eficaces [8].

La FDA aprobó el pretomanid en el contexto de la BPaL con advertencias que alertaban a los profesionales de la salud sobre el aumento de la hepatotoxicidad, la mielosupresión, la neuropatía periférica y óptica, la prolongación del QTcF*, los efectos reproductivos y la acidosis láctica observados en estudios con el régimen combinado. Como el pretomanid puede ser en parte metabolizado por el CYP3A4, existe la preocupación de que su metabolismo pueda verse afectado por inductores fuertes o moderados del citocromo P450, por lo que debe evitarse la coadministración con RIF, efavirenz u otros inductores conocidos del CYP3A4. La aprobación del pretomanid por parte de la FDA estaba condicionada a la realización de estudios adicionales para ampliar su farmacocinética y seguridad. En particular, se llevarán a cabo estudios para evaluar el riesgo potencial de pretomanid en pacientes con insuficiencia renal o hepática, evaluar la carcinogenicidad y comprender el riesgo para la fertilidad masculina.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Métodos

Se realizó inicialmente una búsqueda de literatura científica en manuscritos revisados por pares y resúmenes presentados en abril de 2020 (actualizada en octubre de 2021) con el apoyo de la biblioteca de los CDC. Debido al limitado número de estudios disponibles, no se pudo desarrollar un marco formal de evaluación de la evidencia; por lo tanto, esta guía se basa en la evidencia disponible y en la opinión de los expertos.

Los datos que apoyan el uso de la BPaL proceden del ensayo terapéutico Nix-TB, un pequeño estudio sudafricano de un solo brazo y abierto con criterios de inclusión y exclusión específicos para una enfermedad de alta mortalidad con opciones de tratamiento limitadas que incluyó al 62% de los pacientes con tuberculosis XDR. El 38% restante de los pacientes tenía TB MDR TI/NR [9], es decir, no respondieron al tratamiento con un régimen disponible durante 6 meses o más antes de la inscripción o no pudieron continuar con un régimen de medicamentos de segunda línea debido a la intolerancia a los mismos. En particular, más del 50% de los participantes en el estudio Nix-TB eran personas con VIH y el resultado favorable del 89% notificado fue consistente tanto para los participantes infectados por el VIH como para los no infectados.

En agosto de 2020, se proporcionó un borrador de la guía propuesta a siete expertos en la materia (PYMES) no pertenecientes al CDC con experiencia en tuberculosis resistente a los medicamentos en epidemiología, investigación clínica, diagnóstico, tratamiento, pruebas de laboratorio y programas de salud pública. Los expertos aportaron: 1) perspectivas individuales sobre la revisión; 2) experiencia con el uso de varios regímenes en el tratamiento de la TB MDR y TI/NR MDR; y 3) puntos de vista individuales sobre la guía propuesta. El proyecto de orientación también se compartió para recibir comentarios del público durante la reunión del Consejo Asesor para la Eliminación de la Tuberculosis el 11 de diciembre de 2020. Los comentarios se incorporaron a esta guía.

Las decisiones de manejo en la atención de los pacientes con tuberculosis farmacorresistente pueden modificarse en función de lo que esté clínicamente indicado por las circunstancias únicas del paciente.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Consideraciones para el especialista que utilice el régimen BPAL

Los CDC recomiendan que la administración de pretomanid dentro del régimen BPaL esté indicada cuando no se pueda ofrecer un régimen alternativo seguro y eficaz. Los pacientes elegibles para el régimen BPaL incluyen aquellos con tuberculosis pulmonar resistente a isoniazida, rifampicina y al menos una fluoroquinolona (por ejemplo, levofloxacina o moxifloxacina), o tuberculosis pulmonar resistente a isoniazida, rifampicina y al menos un medicamento inyectable (es decir amikacina, capreomicina o kanamicina) o tuberculosis pulmonar resistente a la isoniazida y la rifampicina entre los pacientes que no toleran el tratamiento o no responden a él.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

¿Qué significa BPAL?

Bedaquilina, Pretomanid y Linezolid (BPaL) | TB |CDC.

Tuberculosis (TB) Provisional CDC Orientación para el uso de Pretomanid como parte del Régimen [Bedaquiline, Pretomanid y Linezolid (BPaL)] Para tratar la enfermedad de la Tuberculosis Resistente a las Drogas.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Guía Provisional del CDC BPAL | TB Resistente (Centers for Disease Control and Prevention)

Updated February 2, 2022

Puntos clave
La FDA aprobó el uso de pretomanid 200mg en combinación con bedaquilina y linezolid (BPaL) en agosto de 2019.

Los CDC recomiendan el uso de pretomanid 200mg diarios durante 26 semanas en el tratamiento de adultos con resistencia pulmonar extensiva a los medicamentos (XDR), resistencia previa a los medicamentos (pre-XDR) (es decir, resistente a la isoniazida, rifampicina y al menos una fluoroquinolona o medicamentos inyectables (es decir, amikacina, kanamicina, capreomicina)) o a la tuberculosis multirresistente intolerante al tratamiento (TI)/no resistente al tratamiento (NR) cuando no se pueda proporcionar un régimen de tratamiento seguro y eficaz de otro modo y cuando se administre en combinación con bedaquilina y linezolid como régimen BPaL.

Pretomanid:
puede ampliarse a 9 meses (39 semanas) dentro del régimen BPaL en función del retraso en la respuesta al tratamiento durante las primeras 8 semanas; está aprobado para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar únicamente, y aún no está aprobado para el tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar
no está indicado para ser utilizado solo y no se ha aprobado su uso en combinación con otros medicamentos antituberculosos no incluidos en el régimen BPaL.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Introducción a la TB Resistente

La tuberculosis (TB) está causada por una bacteria del complejo Mycobacterium tuberculosis, más comúnmente M. tuberculosis (MTB). La infección por tuberculosis suele transmitirse de una persona a otra a través de núcleos de gotas en el aire que contienen la bacteria. La tuberculosis multirresistente (TB MDR), causada por el MTB resistente al menos a la isoniazida (INH) y a la rifampicina (RIF), ha requerido tradicionalmente un tratamiento más largo e intensivo que la enfermedad susceptible a los fármacos, que incluye entre 15 y 21 meses de tratamiento tras la conversión del cultivo con 4-7 fármacos que son menos eficaces, más tóxicos y más costosos que un régimen estándar de primera línea[1]. La tuberculosis resistente a la rifamicina (RMR), (es decir, en ausencia de resistencia a la INH), aunque es poco frecuente, también ha sido notablemente difícil de tratar y se asocia con malos resultados [2]. La tuberculosis extremadamente resistente (TB XDR) y la tuberculosis pre-extremadamente resistente (TB pre-XDR) son subconjuntos de la TB MDR con resistencia adicional a los medicamentos antituberculosos más eficaces.

En los Estados Unidos, la TB XDR se define actualmente como la enfermedad causada por la MTB resistente a la INH, la RIF, al menos una fluoroquinolona y al menos un medicamento inyectable (es decir, amikacina, capreomicina o kanamicina) utilizado en el tratamiento de la TB; la TB pre-XDR se define actualmente como la enfermedad causada por la MTB resistente a la INH, la RIF y al menos uno de los grupos adicionales (es decir, fluoroquinolonas o inyectables). La tuberculosis pre-XDR y XDR suele requerir un tratamiento de 15 a 24 meses tras la conversión del cultivo con fármacos de primera y segunda línea potencialmente tóxicos y costosos.

La tuberculosis farmacorresistente sigue siendo difícil de curar; aunque la eficacia de los regímenes farmacológicos ha mejorado, los efectos secundarios y la duración del tratamiento han seguido afectando negativamente a los pacientes. [3,4] Durante 2014-2018, se notificaron 524 nuevos casos de TB MDR en los Estados Unidos y en las áreas afiliadas a los Estados Unidos (territorios y estados libremente asociados), incluidos 443 con resistencia a la isoniazida y la rifampicina, 72 con resistencia adicional a una fluoroquinolona o a un inyectable (evaluado como amikacina, kanamicina, capreomicina), y 9 con resistencia adicional tanto a una fluoroquinolona como a un inyectable (CDC, datos no publicados, 2021). De los 518 pacientes con tuberculosis MDR vivos en el momento del diagnóstico, el 63% completó el tratamiento en 24 meses, y el 8% murió antes de completarlo (CDC, datos no publicados, 2021).

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Pretomanid aprobado para el tratamiento de TB MDR

La aprobación del pretomanid por parte de la FDA estaba condicionada a la realización de estudios adicionales. Estos requisitos adicionales incluyen:

Realizar un estudio para evaluar el efecto de pretomanid en el semen humano;
Realizar un estudio de vigilancia global durante un periodo de cinco años tras la introducción de pretomanid en el mercado para controlar los cambios en la susceptibilidad de Mycobacterium tuberculosis a pretomanid;
Realizar un estudio para evaluar la farmacocinética y la seguridad de pretomanid en sujetos con insuficiencia renal;
Realizar un estudio para evaluar la farmacocinética y la seguridad de pretomanid en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave;
Llevar a cabo el ensayo ZeNix para evaluar varias dosis y duraciones de tratamiento de linezolid más bedaquilina y pretomanid para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar extremadamente resistente;
Llevar a cabo el ensayo SimpliciTB para evaluar pretomanid, bedaquilina, moxifloxacino y pirazinamida para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar resistente;
Llevar a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratas durante dos años con pretomanid.

* El intervalo QT es una medida del tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el ciclo eléctrico del corazón. Un intervalo QT alargado es un biomarcador de taquiarritmias ventriculares y un factor de riesgo de muerte súbita. El intervalo QT depende de la frecuencia cardíaca y puede corregirse mediante cálculos para mejorar la detección de pacientes con mayor riesgo de arritmia ventricular. Una fórmula de corrección se centra en el intervalo QT dividido por la raíz cúbica de la RR (QTcF), donde la RR es el intervalo desde el inicio de un complejo QRS (las deflexiones gráficas que se observan en un electrocardiograma [ECG] y que corresponden a la despolarización del ventrículo derecho e izquierdo con cada latido) hasta el inicio del siguiente complejo QRS, medido en milisegundos.

Fuentes obtenidas de: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

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Acknowledgements

We would like to acknowledge the many patients who have been affected by drug-resistant TB and the clinicians and public health staff who have provided care for them and their families. In addition, we acknowledge the external reviewers including Charles Daley (National Jewish Health), Barbara Seaworth (University of Texas at Tyler, Heartland National TB Center), Connie Haley (Southeastern National TB Center), Pennan Barry (California Department of Public Health), Vincent Escuyer (New York State Department of Health), and Jeffrey Starke (Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine). Contributors from CDC’s Division of TB Elimination include Sapna Bamrah Morris, Neela Goswami, John Parmer, Angela Starks, Lakshmi Peddareddy, Wendy Carr, Ekaterina Kurbatova, Andrew Vernon, Terry Chorba, Carla Winston, Philip LoBue, Nick DeLuca, Allison Maiuri, Sarah Segerlind, Bob Pratt, and Julie Self.

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